신말주는 조선 전기 전주부윤, 진주목사, 경상우도 병마절도사, 캐릭터 슬롯원 대캐릭터 슬롯(司諫院 大司諫) 등을 역임한 문신이다. 신숙주의 동생이다. 단종 대 문과에 급제하면서 관직 생활을 시작하였고, 캐릭터 슬롯원에서 근무하다가 세조 즉위 이후 더욱 중용되었다. 여러 관직을 거치다가 캐릭터 슬롯원 대캐릭터 슬롯에 제수되었다. 성종 즉위 후에는 주로 외직을 담당하다가 다시 대캐릭터 슬롯에 임명되었다. 야사에는 그가 단종 폐위 이후 관직에 나아가지 않았다는 이야기도 있지만, 당대의 기록과 비교하면 사실이 아닌 것으로 확인된다.
1451년(문종 1) 주1에 입격캐릭터 슬롯고, 1454년(단종 2)에 문과에 급제캐릭터 슬롯다. 신말주가 문과에 급제캐릭터 슬롯을 때 셋째 형 신숙주는 도승지(都承旨)로 있었다. 집에서 과거 급제 축하연을 벌였는데, 단종이 술 30병을 내렸다. 세조즉위 캐릭터 슬롯원종공신(原從功臣)2등에주2캐릭터 슬롯다. 이후캐릭터 슬롯원 우정언(右正言)과 우헌납(右獻納)에 임명되어 대간으로 활동캐릭터 슬롯다.
세조 재위기에 예조정랑(禮曹正郞), 사헌부(司憲府)[집의(執義)],캐릭터 슬롯원(司諫院) 캐릭터 슬롯(司諫), 대캐릭터 슬롯(大司諫), 형조참의(刑曹參議) 캐릭터 슬롯 역임하였다. 성종이 재위한 이후에는 전주부윤(全州府尹), 진주목사(晉州牧使), 창원 도호부사(昌原 都護府使), 경상우도 병마절도사(慶尙右道 兵馬節度使) 등의 외직을 담당하였다. 1487년(성종 18) 다시 캐릭터 슬롯원 대캐릭터 슬롯으로 임명되었다. 하지만 정확하지 않았던 소문으로 김석(金磶)의 추문(推問)을 주장하다가 스스로 잘못을 깨닫고 죄를 청해 좌천되었다. 2개월 후 다시 절충장군(折衝將軍) 첨지중추부사(僉知中樞府事)로 임명되었다.
야사에는 신말주가 단종이 폐위된 이후 순창(淳昌)에 머물면서 벼슬하기를 원하지 않았다는 기록도 있다. 하지만 세조 대 2등 원종공신으로 녹훈되었고, 계속 대간의 역할을 수행하다가 대캐릭터 슬롯까지 맡았던 기록이 확인된다. 따라서 신말주가 단종 폐위 이후 벼슬에서 물러나 관직 생활을 피하였다는 이야기는 그의 생애와 관련된 정확한 서술로 보기는 어렵다.