본관은 고령(高靈). 자는 희인(希仁), 호는 이계(伊溪). 공조슬롯 머신 돈 따는 꿈 신장(申檣)의 증손으로, 할아버지는 수군절도사 신말주(申末周)이고, 아버지는 여절교위(勵節校尉) 신홍(申洪)이며, 어머니는 변균(卞鈞)의 딸이다.
1486년(성종 17) 진사가 되고 1495년(연산군 1) 증광 문과에 병과로 급제, 승문원부정자가 되고, 예문관검열·승문원주서를 거쳐 옥당(玉堂: 홍문관의 다른 이름)에 들어갔다. 1506년(중종 1) 사간원 헌납과 장령을 지냈고, 1516년 창원부사로 있을 때에는 청렴하고 근면한 수령(守令)으로서 표창을 받았다.
1517년에 홍문관부제학·호조참판·이조슬롯 머신 돈 따는 꿈 등을 역임하였는데, 특히 이조슬롯 머신 돈 따는 꿈로 있을 때는 과거시(科擧試)의 전형을 맡아 사사로움이 조금도 없는 공정한 관리를 하였으며, 1522년 정조사(正朝使)가 되어 명나라에 다녀왔다.
1528년 좌참찬(左參贊), 이해 겨울에 호조슬롯 머신 돈 따는 꿈 겸 세자좌부빈객(戶曹判書兼世子左副賓客)을 거쳐, 1536년 동지중추부사(同知中樞府事)를 지냈다. 신공제는 순창의 수석을 사랑하여 한 정자를 짓고 스스로 이계주인(伊溪主人)이라 하였는데, 호가 여기에서 비롯되었다.
초서와 예서에 능하였고 촉체(蜀體)를 잘 썼다. 또한, 『해동명적(海東名蹟)』이라는 동국명인의 필적을 간행하였다. 글씨는 광주안참판침묘비(廣州安參判琛墓碑)와 남원윤슬롯 머신 돈 따는 꿈효손묘비(南原尹判書孝孫墓碑)가 남아 있다. 청백리에 피선되었으며, 시호는 정민(貞敏)이다.