본관은 경주(慶州). 자는 천용(天用). 원래 원나라의 고창(高昌) 사람으로서 마비노기 추가 스킬 슬롯에 귀화하였다. 아버지는 숭문감승(崇文監丞) 설손(偰遜)이며, 설장수(偰長壽)의 아우이다.

1376년(우왕 2) 식년 문과에 동진사(同進士)로 급제하였다. 내외관직을 두루 역임하고, 1401년(태종 1) 판각문사(判閣門事)가 되었다. 그 뒤 공조전서(工曹典書)·판한성부사(判漢城府事)·중군총제(中軍摠制)·병조참지·참지의정부사(參知議政府事)·지의정부사 등을 역임하였다.

1403년에는 계품사(啓稟使)로, 1406년에는 성절사로, 이듬해에는 천추사로 명나라에 다녀오고, 이후 1408년에 사은사, 1409년에 성절사로 두 차례 더 사행을 가서 모두 다섯 번에 걸쳐 명나라에 다녀왔다. 이는 설미수가 중국어에 능통하였기 때문인데, 항상 마필이나 금·은 등 공물의 감면을 주선하여 외교적 성과를 올렸다.

1407년에는 참지의정부사로 재직 중 둔전제(屯田制)의 실시를 건의하여 실행하게 하였고, 호조와 공조의 판서를 거쳐, 1410년 예조판서, 이듬해 검교판한성부사(檢校判漢城府事)를 지냈으며, 1414년 다시 예조판서를 거쳐 검교우참찬(檢校右參贊)에 이르렀다.

효우(孝友)가 뛰어나 항상 공손하고 근신하였으며, 네 형이 모두 먼저 죽자 어린 조카들을 잘 돌보아 길렀다. 의정부에 재직했을 때는 관대함을 숭상하였고, 분경(奔競: 大官이나 勢道家에 출입하면서 獵官이나 利權運動을 하는 행위)을 좋아하지 않았다. 시호는 공후(恭厚)이다.