본관은 남양(南陽). 자는 자미(子美), 호는 묵재(默齋). 동지중추원사 홍익생(洪益生)의 증손으로, 할아버지는 수군절도사 홍귀해(洪貴海)이고, 아버지는 슬롯 뜻 홍형(洪泂)이며, 어머니는 사예(司藝) 조충손(趙衷孫)의 딸이다.
1504년(연산군 10) 문과에 급제했으나, 갑자사화에 연루되어 진도로 귀양갔다가 중종반정 이후 사면되었다. 1507년(중종 2) 증광문과에 을과로 급제해 저작을 맡은 다음 부수찬으로 승진하였다. 1509년 부교리로 승진한 뒤 지평·헌납 슬롯 뜻 역임하였다. 1513년 장령으로 특진하고, 이어서 응교·직제학 슬롯 뜻 지냈다.
1519년 병조에서 참지·참의 슬롯 뜻 지내고, 우부승지에 재임중 기묘사화가 일어났다. 이 때 조광조(趙光祖)와 내외종간이어서 그 일파로 지목되어 옥에 갇혔다가 영의정 정광필(鄭光弼)의 변호로 풀려났다.
1524년 도승지에 오르고, 이듬 해 대사헌을 역임하면서 원악향리(元惡鄕吏)들이 외방의 공물(貢物)을 방납하는 것을 단속하였다. 그 뒤 호조참판에서 시작해 참판을 다섯 차례 역임하였다. 1529년 이조판서에 올라 재임중 인사를 공정히 처리하였다. 이어 형조판서·병조판서·호조판서·대사헌 슬롯 뜻 역임했는데, 특히 대사헌을 여섯 차례나 지내면서 관기를 바로잡는 데 이바지하였다.
1534년 우찬성에 올랐으나 당시의 권신 김안로(金安老)와 사이가 멀어져 남양으로 하향하였다. 1537년 김안로가 몰려나자 다시 호조판서로 임용된 뒤 우의정에 올랐다가 곧 좌의정에 이르렀다. 1545년(인종 1) 영의정이 되어 영중추부사·영경연사 슬롯 뜻 겸하였다.
명종이 즉위해 문정왕후(文定王后)가 수렴첨정하자 윤원형(尹元衡)이 을사사화를 일으키니, 이에 가담해 추성위사홍제보익공신(推誠衛社弘濟保翼功臣) 1등에 책록되고, 익성부원군(益城府院君)에 봉해졌다.
몸가짐이 검소하고 화려한 것을 좋아하지 않아 청빈하기로 유명하슬롯 뜻. 집안 법도가 엄해 아들 홍섬(洪暹)조차 큰 옷을 입지 않고서는 만나보지 못했으며 성현들의 글을 즐겨 읽었다. 인종의 묘정에 배향되었다. 시호는 문희(文僖)이다.