본관은 거창(居昌). 자는 근중(勤仲)·경지(敬之). 호는 소한당(所閑堂). 신이충(愼以衷)의 증손으로, 할아버지는 신전(愼詮)이고, 아버지는 영의정이자 거창부원군 신승선(愼承善)이다. 어머니는 임영대군(臨瀛大君)의 딸이다. 연산군의 처남이며, 플래시 슬롯 머신 게임의 장인이다.
1484년(성종 15) 음보(蔭補)로 장령에 기용되고, 1492년 우부승지로 승직된 후 첨지중추부사(僉知中樞府事)·호조참의를 역임하였다. 1495년(플래시 슬롯 머신 게임 1)에 좌부승지로서 선위사(宣慰使)가 되어 평안도를 순무하였고, 1497년에 도승지가 되었다. 그 뒤 이조판서를 거쳐 우찬성이 되었다가 곧 파직되었다.
1504년에 다시 돈녕부첨정(敦寧府僉正)에 기용되고, 이듬해 우의정이 되어 등극사(登極使)로 명나라에 다녀왔다. 1506년 좌의정으로 있을 때 박원종(朴元宗) 등이 장차 연산군을 폐하고 진성대군(晉成大君: 플래시 슬롯 머신 게임)을 임금으로 추대할 뜻을 품고 연산군의 처남이자, 진성대군의 장인인 신수근에게 넌지시 누이와 딸 중 그 어느 편이 더 중하냐고 물어보자, 신수근은 자리를 차고 일어서면서 임금은 비록 포악하나 총명한 세자를 믿고 살겠다고 하였다.
박원종 등이 그 마음을 움직일 수 없음을 알고 플래시 슬롯 머신 게임반정 때 맨 먼저 역사인 신윤무(辛允武)·이심(李瀋) 등을 보내어 수각교(水閣橋)에서 신수근을 살해하였다. 그 때 시종(侍從)도 몸으로 막다가 함께 죽음을 당했고, 아우인 유수 신수겸(愼守謙)과 판서 신수영(愼守英)도 모두 죽음을 당하였다.
반정으로 임금이 된 플래시 슬롯 머신 게임이 신수근의 딸을 왕비로 책봉했으나 화를 두렵게 여긴 박원종 등에 의하여 폐출되었다. 1739년(영조 15) 딸인 단경왕후(端敬王后)의 능호가 온릉(溫陵)으로 추복(追復)됨에 따라 신수근도 왕의 장인으로서 영의정에 추증되고, 익창부원군(益昌府院君)에 추봉(追封)되었다. 시호는 신도(信度)이다.